El síndrome del cromosoma 20 en anillo [síndrome r(20)] es una epilepsia ultra rara, difícil de tratar, a menudo acompañada de discapacidad intelectual y trastorno del comportamiento. El primer síntoma notable, las convulsiones, generalmente se presenta en los primeros años escolares después del desarrollo infantil normal, por lo que generalmente no se sospechan problemas cromosómicos. El síndrome r(20) se percibe como una epilepsia rara subdiagnosticada y subnotificada y, a partir de la evidencia que ha recopilado nuestro grupo de pacientes, es probable que la tasa de diagnósticos disminuya. Esta es una tendencia preocupante y contradictoria con la mayoría de las otras enfermedades raras en las que los grandes avances en la comprensión genética y genómica están dando como resultado reducciones en el tiempo de diagnóstico. Entonces, ¿por qué sucede esto y qué podemos hacer para revertir esta tendencia retrógrada? trataré de explicar…

Pruebas citogenéticas es un tipo de prueba genética que usa muestras de tejidos para buscar anomalías en el cromosomas. Se lleva a cabo con mayor frecuencia en fetos de madres mayores, y se evalúa a recién nacidos y niños que tienen diferencias físicas obvias o retrasos en el desarrollo. El cariotipo es un proceso en el que cromosomas se observan y ordenan y fue el primer método introducido para observar las formas y recuentos de individuos cromosomas, generalmente a partir de muestras de sangre. Desde entonces, esta técnica básica ha sido reemplazada en favor de tecnologías más sofisticadas que permiten la visualización de cromosomas y material genético en una célula y secuenciación del exoma y del genoma completo. Esto permite realizar un análisis más detallado para identificar variantes genéticas; en pocas palabras, los científicos ahora pueden buscar fragmentos de material genético agregados, duplicados, reorganizados y faltantes.

Estos avances tecnológicos representan un cambio radical para la comunidad de enfermedades raras, ya que cada día se realizan diagnósticos más numerosos y precisos. Pero, ¿qué pasa si para algunas enfermedades raras estos avances resultan en una disminución del diagnóstico?

tomemos el anillo cromosomas como ejemplo; de hecho, me referiré específicamente al síndrome r(20). Anillo cromosomas no son tan raros con 1 en 30,000 a 60,000 nacidos vivos que presentan un cromosoma en anillo. Un cromosoma en anillo se forma cuando los extremos de un solo cromosoma se unen o se 'fusionan' formando una estructura circular (anillo), en lugar de la forma habitual similar a una cuerda (lineal).

¿Por qué se informa que el síndrome r(20), siendo el cromosoma 20 uno de los anillos más comunes, es tan raro con solo 200 casos citados en la literatura médica publicada en todo el mundo? ¿Podría ser la rareza de este fenómeno biológico; podría ser la escasez de publicaciones de investigación; ¿O simplemente no buscamos anillos lo suficiente?

Sospecho que es una combinación, pero argumentaré por qué sospecho que este último escenario está en gran medida detrás de la baja cantidad de diagnósticos y debería ser motivo de preocupación...

La mayoría de las personas con el síndrome r(20) son mosaicos. 

El cromosoma en anillo solo está presente en una pequeña fracción de las células del cuerpo, y se ha observado un mosaicismo de muy bajo nivel en algunas personas con este síndrome.

Las pruebas genéticas para identificar la causa de la epilepsia en un individuo incluyen: pruebas de panel de genes de epilepsia (que busca un solo gen patógeno implicado en la causa de la epilepsia), matriz CGH y, a veces, secuenciación del exoma o del genoma completo. Ninguna de estas pruebas identificará un cromosoma en anillo ni señalará el síndrome r(20), ¿por qué? Debido a que no informan sobre la estructura física del cromosoma, informan sobre cualquier cambio inusual en sus componentes. Solo una minoría de personas con el síndrome del mosaico r(20) tienen una variación detectable (una deleción en los extremos del cromosoma) que estas pruebas más nuevas pueden detectar y, además, ninguna de estas técnicas le permite "ver" el formación de anillos El cariotipo permite a los genetistas observar la forma del anillo bajo el microscopio y eso es lo que se necesita para hacer un diagnóstico de cromosoma en anillo.

Por lo tanto, hemos introducido un problema mediante el avance de la tecnología que analiza cada vez con menor detalle el cromosomas, genes y genoma, pero no logra ver el panorama general: el anillo.

¿Cual es la respuesta? Podemos retroceder y abogar por que los médicos y genetistas vuelvan a cariotipo (poco probable) o avanzamos e intentamos ver si podemos 'ver' el anillo de una manera diferente. Es por eso que Ring20 Research and Support UK se asocia con Illumina para lanzar el programa. UNRAVEL: haciendo posible la comprensión genómica del síndrome r(20) y educar y sensibilizar sobre la odisea diagnóstica. Nuestra esperanza es que se puedan desarrollar tecnologías para 'ver' más fácilmente el anillo. cromosomas sabemos existir. Si podemos lograr eso, entonces no solo tenemos el potencial de aumentar el rendimiento del diagnóstico para comprender mejor el rango fenotípico del síndrome r(20), sino que tal vez podamos encontrar algunas pistas sobre por qué los extremos del cromosoma se pegan y qué mecanismos de acción están en funcionamiento posteriormente. ¿Quién sabe qué más podríamos encontrar para ayudar con el diagnóstico de otras enfermedades raras?

En mi opinión, el cromosoma en anillo es simplemente un síntoma, y necesitamos identificar la causa raíz de la formación del anillo si queremos avanzar en la investigación de opciones de tratamiento más efectivas en el futuro.

Anillo cromosomas existir. Necesitamos pensar fuera de la caja para encontrarlos y comprenderlos mejor. Esto es una cuestión de diagnóstico. Algunos médicos dicen que lograr un diagnóstico es simplemente una etiqueta, especialmente si no afecta directamente el tratamiento médico; los médicos tratan los síntomas, no los síndromes. Pero desde la perspectiva de la familia del paciente, esta es una visión ciega. Recibir un diagnóstico de enfermedad rara debe manejarse con sensibilidad y si la información y el apoyo en forma de una organización de pacientes están disponibles para el individuo y su familia, esto puede ser de gran consuelo y ayuda con los mecanismos prácticos de afrontamiento del día a día, esenciales para bienestar físico, mental y emocional. Las organizaciones de pacientes son grandes defensores de la promoción de la agenda de investigación, aumentando el número de personas conocidas que mejoran el caso de la investigación terapéutica. Por eso es importante el diagnóstico.

sospecho anillo cromosomas no son la única anomalía genética que aún no podemos 'ver' porque el enfoque actual está en partes muy pequeñas de nuestro ADN a la vez. De hecho, ¿tal vez el llamado ADN 'basura' importa más de lo que pensamos?

Haz tu parte. Mantenga una mente abierta y corra la voz.

Acepte que aún no tenemos todas las respuestas; mantente curioso.

Podemos continuar esforzándonos por encontrar las incógnitas desconocidas, pero no debemos ignorar las conocidas desconocidas (anillo cromosomas) y convertirlos en nuestro objetivo de descubrimiento.

Autor: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO