Syndrom prstencového chromozomu 20 [r(20) syndrom] je velmi vzácná, obtížně léčitelná epilepsie, často doprovázená mentálním postižením a poruchou chování. První pozoruhodný příznak, záchvaty, se obvykle projevuje v raných školních letech po normálním dětském vývoji, takže problémy s chromozomy obvykle nejsou podezřelé. Syndrom r(20) je vnímán jako nedostatečně diagnostikovaná a nedostatečně hlášená vzácná epilepsie a z důkazů, které naše skupina pacientů shromáždila, je pravděpodobné, že počet diagnóz klesá. Jde o znepokojivý trend a je v rozporu s většinou ostatních vzácných onemocnění, kde obrovské skoky vpřed v genetickém a genomickém porozumění vedou ke zkrácení doby do diagnózy. Proč se to tedy děje a co můžeme udělat, abychom tento retrográdní trend zvrátili? Pokusím se vysvětlit…

Cytogenetické testování je typ genetického testování, který využívá vzorky tkání k hledání anomálií v Chromozomy. Nejčastěji se provádí u plodů starších matek, screening novorozenců a dětí se zjevnými fyzickými rozdíly nebo opožděným vývojem. Karyotypizace je proces, při kterém Chromozomy jsou pozorovány a uspořádány a byla první metodou, která se zabývala tvary a počty jednotlivců Chromozomyobvykle ze vzorků krve. Tato základní technika byla od té doby nahrazena ve prospěch sofistikovanějších technologií, které umožňují vizualizaci Chromozomy a genetický materiál v buňce a sekvenování exomu a celého genomu. To umožňuje provést podrobnější analýzu k identifikaci genetických variant – zjednodušeně řečeno, vědci nyní mohou hledat přidané části genetického materiálu, duplikované části, přeskupené části a chybějící části.

Tyto technologické pokroky představují pro komunitu vzácných onemocnění zásadní změnu, protože každým dnem se stanovuje početnější a přesnější diagnózy. Ale co když u některých vzácných onemocnění tyto pokroky vedou k poklesu diagnostiky?

Vezmeme prsten Chromozomy jako příklad; ve skutečnosti budu konkrétně odkazovat na syndrom r(20). Prsten Chromozomy nejsou tak vzácné, protože 1 z 30 000 až 60 000 živě narozených dětí má prstencový chromozom. Kruhový chromozom se vytvoří, když se konce jednoho chromozomu spojí nebo „splynou“ a vytvoří kruhovou strukturu (prstenec), spíše než obvyklou strunu podobnou (lineární) formu.

Proč je syndrom r(20) – s chromozomem 20 jedním z nejběžnějších kruhů – uváděn jako extrémně vzácný a v publikované lékařské literatuře po celém světě je citováno pouze 200 případů? Mohla by to být vzácnost tohoto biologického jevu; mohl by to být nedostatek výzkumných publikací; nebo jen nehledáme dostatečně usilovně prsteny?

Mám podezření, že jde o kombinaci, ale uvedu argument, proč se domnívám, že druhý scénář je z velké části za nízkým počtem diagnóz a měl by být důvodem k obavám…

Většina jedinců se syndromem r(20) je mozaiková. 

Kruhový chromozom je přítomen pouze v malé části buněk v těle a u některých lidí s tímto syndromem byl pozorován velmi nízký stupeň mozaiky.

Genetické testování k identifikaci příčiny epilepsie u jednotlivce zahrnuje: testování epileptického genového panelu (který hledá jeden patogenní gen zapletený do příčiny epilepsie), CGH pole a někdy sekvenování exomu nebo celého genomu. Žádný z těchto testů neidentifikuje prstencový chromozom ani nepoukáže na syndrom r(20) – proč? Protože neinformují o fyzické struktuře chromozomu, hlásí jakékoli neobvyklé změny v jeho komponentách. Pouze menšina lidí s mozaikovým r(20) syndromem má detekovatelnou variaci (deleci na koncích chromozomu), kterou lze zachytit těmito novějšími testy, a dále žádná z těchto technik neumožňuje „vidět“ tvorba prstenců. Karyotypizace umožňuje genetikům pozorovat tvar prstence pod mikroskopem a to je to, co je potřeba pro stanovení diagnózy prstencových chromozomů.

Takže jsme zavedli problém pokrokem technologie, která se dívá na stále menší detaily Chromozomy, geny a genom, ale nedokáže vidět větší obrázek – prsten.

Jaká je odpověď? Můžeme jít zpět a obhajovat, že se klinici a genetici vrátí karyotypizace (nepravděpodobné) nebo se protlačíme vpřed a pokusíme se zjistit, jestli nemůžeme 'vidět' prsten jiným způsobem. To je důvod, proč Ring20 Research and Support UK spolupracuje se společností Illumina a spouští program UNRAVEL: umožňuje genomické pochopení r(20) syndromu a vzdělávat a zvyšovat povědomí o diagnostické odysei. Doufáme, že bude možné vyvinout technologie, které prsten snáze „vidí“. Chromozomy víme, že existují. Pokud toho dosáhneme, máme nejen potenciál zvýšit diagnostický výtěžek, abychom lépe porozuměli fenotypovému rozsahu r(20) syndromu, ale možná bychom mohli najít nějaké vodítko k tomu, proč se konce chromozomu slepí k sobě a jaké mechanismy účinku následně fungují. Kdo ví, co dalšího bychom mohli najít, abychom pomohli s diagnózou dalších vzácných onemocnění?

Podle mého názoru je prstencový chromozom pouze příznakem a pokud chceme v budoucnu pokročit ve výzkumu účinnějších možností léčby, musíme identifikovat hlavní příčinu tvorby prstence.

Prsten Chromozomy existovat. Musíme myslet mimo rámec, abychom je našli a lépe jim porozuměli. To je otázka diagnózy. Někteří lékaři říkají, že dosažení diagnózy je pouze označení, zvláště pokud přímo neovlivňuje lékařskou léčbu; lékaři léčí symptomy, ne syndromy. Ale z pohledu rodiny pacienta je to zamračený pohled. S přijetím diagnózy vzácného onemocnění se musí zacházet citlivě a pokud jsou pro jednotlivce a jeho rodinu dostupné informace a podpora ve formě pacientské organizace, může to být velkou útěchou a pomoci s praktickými každodenními mechanismy zvládání, které jsou nezbytné pro fyzickou, duševní a emocionální pohodu. Pacientské organizace jsou velkými zastánci prosazování výzkumné agendy, zvyšující počet známých jedinců, kteří posilují argumenty pro terapeutický výzkum. Proto na diagnóze záleží.

Mám podezření na prsten Chromozomy nejsou jedinou genetickou anomálií, kterou ještě nemůžeme „vidět“, protože v současné době se zaměřujeme na velmi malé části naší DNA najednou. Ve skutečnosti možná na takzvané „odpadní“ DNA záleží víc, než si myslíme?

Udělej svůj kousek. Mějte otevřenou mysl a šiřte informace.

Přijměte, že ještě nemáme všechny odpovědi; zůstaň zvědavý.

Můžeme pokračovat ve snaze najít neznámé neznámé, ale neměli bychom ignorovat neznámé (prst Chromozomy) a učinit z nich náš cíl pro objevování.

Autor: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO