Das Ringchromosom-20-Syndrom [r(20)-Syndrom] ist eine äußerst seltene, schwer zu behandelnde Epilepsie, die oft von geistiger Behinderung und Verhaltensstörungen begleitet wird. Das erste bemerkenswerte Symptom, Krampfanfälle, tritt typischerweise in den frühen Schuljahren nach einer normalen kindlichen Entwicklung auf, sodass Chromosomenprobleme normalerweise nicht vermutet werden. Das r(20)-Syndrom wird als seltene Epilepsie angesehen, die zu wenig diagnostiziert und gemeldet wird, und nach den von unserer Patientengruppe gesammelten Beweisen ist die Diagnoserate wahrscheinlich rückläufig. Dies ist ein besorgniserregender Trend und steht im Widerspruch zu den meisten anderen seltenen Krankheiten, bei denen riesige Fortschritte im genetischen und genomischen Verständnis zu einer Verkürzung der Zeit bis zur Diagnose führen. Warum passiert das und was können wir tun, um diesen rückläufigen Trend umzukehren? Ich versuche es zu erklären …

Zytogenetische Tests ist eine Art genetischer Test, bei dem Gewebeproben verwendet werden, um nach Anomalien im Gen zu suchen Chromosomen. Es wird am häufigsten an Föten älterer Mütter durchgeführt, um Neugeborene und Kinder mit offensichtlichen körperlichen Unterschieden oder Entwicklungsverzögerungen zu untersuchen. Karyotypisierung ist ein Prozess, bei dem Chromosomen werden beobachtet und geordnet und war die erste Methode, die eingeführt wurde, um die Formen und Anzahl von Individuen zu betrachten Chromosomen, normalerweise aus Blutproben. Diese grundlegende Technik wurde inzwischen zugunsten ausgefeilterer Technologien ersetzt, die die Visualisierung von ermöglichen Chromosomen und genetisches Material in einer Zelle und Sequenzierung des Exoms und des gesamten Genoms. Dies ermöglicht eine detailliertere Analyse, um genetische Varianten zu identifizieren – einfach gesagt, Wissenschaftler können jetzt nach hinzugefügten, duplizierten, neu angeordneten und fehlenden Teilen des genetischen Materials suchen.

Diese technologischen Fortschritte stellen einen entscheidenden Wandel für die Gemeinschaft der seltenen Krankheiten dar, da täglich zahlreichere und genauere Diagnosen gestellt werden. Was aber, wenn diese Fortschritte bei einigen seltenen Krankheiten zu einem diagnostischen Rückgang führen?

Nehmen wir den Ring Chromosomen als Beispiel; Tatsächlich werde ich speziell auf das r(20)-Syndrom verweisen. Ring Chromosomen sind mit 1 von 30.000 bis 60.000 Lebendgeburten mit einem Ringchromosom nicht so selten. Ein Ringchromosom wird gebildet, wenn die Enden eines einzelnen Chromosoms verbunden werden oder miteinander „verschmelzen“ und eine kreisförmige Struktur (Ring) bilden, anstatt die übliche fadenartige (lineare) Form.

Warum wird das r(20)-Syndrom – wobei Chromosom 20 einer der häufigsten Ringe ist – als so extrem selten gemeldet, dass nur 200 Fälle in der veröffentlichten medizinischen Literatur weltweit genannt werden? Könnte es die Seltenheit dieses biologischen Phänomens sein; könnte es der Mangel an Forschungspublikationen sein? oder suchen wir einfach nicht intensiv genug nach Ringen?

Ich vermute, dass es sich um eine Kombination handelt, aber ich werde argumentieren, warum ich vermute, dass das letztere Szenario größtenteils hinter der geringen Anzahl von Diagnosen steckt und Anlass zur Sorge geben sollte …

Die meisten Personen mit r(20)-Syndrom sind mosaikartig. 

Das Ringchromosom ist nur in einem kleinen Bruchteil der Zellen im Körper vorhanden, und bei einigen Menschen mit diesem Syndrom wurde ein Mosaizismus auf sehr niedrigem Niveau beobachtet.

Gentests zur Identifizierung der Ursache von Epilepsie bei einer Person umfassen: Epilepsie-Gen-Panel-Tests (der nach einzelnen pathogenen Genen sucht, die mit der Ursache der Epilepsie in Verbindung stehen), CGH-Array und manchmal Exom- oder Gesamtgenomsequenzierung. Keiner dieser Tests wird ein Ringchromosom identifizieren oder auf das r(20)-Syndrom hinweisen – warum? Da sie nicht über die physikalische Struktur des Chromosoms berichten, berichten sie über alle ungewöhnlichen Veränderungen seiner Bestandteile. Nur eine Minderheit der Menschen mit Mosaik-r(20)-Syndrom hat eine nachweisbare Variation (eine Deletion an den Enden des Chromosoms), die von diesen neueren Tests erfasst werden kann, und außerdem erlaubt Ihnen keine dieser Techniken, die zu „sehen“. Ringbildung. Die Karyotypisierung ermöglicht es Genetikern, die Ringform unter dem Mikroskop zu beobachten, und das ist es, was für eine Ringchromosomendiagnose erforderlich ist.

Wir haben also durch die Weiterentwicklung der Technologie ein Problem eingeführt, das immer kleiner im Detail betrachtet wird Chromosomen, Gene und Genom, sieht aber nicht das Gesamtbild – den Ring.

Was ist die Antwort? Wir können entweder rückwärts gehen und dafür plädieren, dass Kliniker und Genetiker darauf zurückgreifen Karyotypisierung (unwahrscheinlich) oder wir gehen vorwärts und versuchen zu sehen, ob wir den Ring auf eine andere Weise „sehen“ können. Aus diesem Grund arbeitet Ring20 Research and Support UK mit Illumina zusammen, um das Programm zu starten UNRAVEL: Ermöglichung des genomischen Verständnisses des r(20)-Syndroms und Aufklärung und Sensibilisierung für die diagnostische Odyssee. Wir hoffen, dass Technologien entwickelt werden können, um den Ring leichter zu „sehen“. Chromosomen wir wissen, dass es sie gibt. Wenn uns das gelingt, dann haben wir nicht nur das Potenzial, die diagnostische Ausbeute zu erhöhen, um den phänotypischen Bereich des r(20)-Syndroms besser zu verstehen, sondern vielleicht finden wir auch Hinweise darauf, warum die Enden des Chromosoms zusammenkleben und welche Wirkmechanismen anschließend am Werk sind. Wer weiß, was wir sonst noch finden könnten, um bei der Diagnose anderer seltener Erkrankungen zu helfen?

Meiner Meinung nach ist das Ringchromosom nur ein Symptom, und wir müssen die eigentliche Ursache der Ringbildung identifizieren, wenn wir die Erforschung wirksamerer Behandlungsoptionen in der Zukunft vorantreiben wollen.

Ring Chromosomen existieren. Wir müssen um die Ecke denken, um sie zu finden und besser zu verstehen. Dies ist eine Frage der Diagnose. Einige Kliniker sagen, dass das Erreichen einer Diagnose nur ein Etikett ist, insbesondere wenn es sich nicht direkt auf die medizinische Behandlung auswirkt. Ärzte behandeln Symptome, keine Syndrome. Doch aus Sicht der Patientenfamilie ist dies eine engstirnige Sichtweise. Die Diagnose einer seltenen Krankheit muss sensibel gehandhabt werden, und wenn Informationen und Unterstützung in Form einer Patientenorganisation für den Einzelnen und seine Familie verfügbar sind, kann dies ein großer Trost und eine Hilfe bei praktischen alltäglichen Bewältigungsmechanismen sein, die für unerlässlich sind körperliches, geistiges und seelisches Wohlbefinden. Patientenorganisationen sind große Befürworter der Förderung der Forschungsagenda, indem sie die Zahl bekannter Personen erhöhen, die für die therapeutische Forschung sprechen. Deshalb ist die Diagnose wichtig.

Ich vermute Ring Chromosomen sind nicht die einzige genetische Anomalie, die wir noch nicht „sehen“ können, da der aktuelle Fokus jeweils auf sehr kleinen Teilen unserer DNA liegt. Vielleicht ist die sogenannte „Junk“-DNA tatsächlich wichtiger als wir denken?

Leisten Sie Ihren Beitrag. Bleiben Sie offen und sagen Sie es weiter.

Akzeptieren Sie, dass wir noch nicht alle Antworten haben; Bleib neugierig.

Wir können uns weiterhin bemühen, die unbekannten Unbekannten zu finden, aber wir sollten die unbekannten Bekannten nicht ignorieren (Ring Chromosomen) und machen diese zu unserem Entdeckungsziel.

Autorin: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO