A síndrome do cromossomo 20 em anel [síndrome r(20)] é uma epilepsia ultra-rara, difícil de tratar, muitas vezes acompanhada de deficiência intelectual e distúrbio de comportamento. O primeiro sintoma notável, convulsões, geralmente se apresenta nos primeiros anos escolares após o desenvolvimento normal da infância, de modo que os problemas cromossômicos geralmente não são suspeitos. A síndrome r(20) é percebida como uma epilepsia rara subdiagnosticada e subnotificada e, a partir das evidências que nosso grupo de pacientes reuniu, a taxa de diagnósticos provavelmente está em declínio. Esta é uma tendência preocupante e é contraditória com a maioria das outras doenças raras, onde saltos gigantes na compreensão genética e genômica estão resultando em reduções no tempo de diagnóstico. Então, por que isso está acontecendo e o que podemos fazer para reverter essa tendência retrógrada? vou tentar explicar…

Teste citogenético é um tipo de teste genético que usa amostras de tecidos para procurar anomalias no Cromossomos. É mais comumente realizado em fetos de mães mais velhas, triagem para recém-nascidos e crianças que apresentam diferenças físicas óbvias ou atrasos no desenvolvimento. Cariotipagem é um processo no qual Cromossomos são observados e ordenados e foi o primeiro método introduzido para observar as formas e contagens de indivíduos Cromossomos, geralmente a partir de amostras de sangue. Desde então, esta técnica básica foi substituída por tecnologias mais sofisticadas que permitem a visualização de Cromossomos e material genético em uma célula e sequenciamento de exoma e genoma completo. Isso permite que uma análise mais detalhada seja realizada para identificar variantes genéticas – simplificando, os cientistas agora podem procurar por bits de material genético adicionados, bits duplicados, bits rearranjados e bits ausentes.

Esses avanços tecnológicos representam uma mudança radical para a comunidade de doenças raras, pois diagnósticos mais numerosos e precisos estão sendo feitos todos os dias. Mas e se, para algumas doenças raras, esses avanços resultarem em declínio diagnóstico?

Vamos pegar o anel Cromossomos como um exemplo; na verdade, farei referência especificamente à síndrome r(20). Anel Cromossomos não são tão raros com 1 em 30.000 a 60.000 nascidos vivos apresentando um cromossomo em anel. Um cromossomo em anel é formado quando as extremidades de um único cromossomo se unem ou se 'fundem' formando uma estrutura circular (anel), em vez da forma usual de corda (linear).

Por que a síndrome r(20) – com o cromossomo 20 sendo um dos anéis mais comuns – relatada como tão ultra-rara, com apenas 200 casos citados na literatura médica publicada em todo o mundo? Poderia ser a raridade deste fenômeno biológico; poderia ser a escassez de publicações de pesquisa; ou não estamos procurando o suficiente por anéis?

Suspeito que seja uma combinação, mas vou argumentar porque suspeito que o último cenário esteja em grande parte por trás do baixo número de diagnósticos e deve ser motivo de preocupação…

A maioria dos indivíduos com síndrome r(20) são mosaicos. 

O cromossomo em anel está presente apenas em uma pequena fração das células do corpo, e o mosaicismo de nível muito baixo foi observado em algumas pessoas com essa síndrome.

Testes genéticos para identificar a causa da epilepsia em um indivíduo incluem: teste de painel de genes de epilepsia (que procura um único gene patogênico implicado na causa da epilepsia), matriz de CGH e, às vezes, sequenciamento de exoma ou genoma completo. Nenhum desses testes identificará um cromossomo em anel ou apontará para a síndrome r(20) – por quê? Como eles não informam sobre a estrutura física do cromossomo, eles informam sobre quaisquer mudanças incomuns em seus componentes. Apenas uma minoria de pessoas com síndrome do mosaico r(20) tem uma variação detectável (uma deleção nas extremidades do cromossomo) que pode ser detectada por esses testes mais recentes e, além disso, nenhuma dessas técnicas permite que você 'veja' o formação do anel. A cariotipagem permite que os geneticistas observem a forma do anel ao microscópio e é isso que é necessário para fazer um diagnóstico de cromossomo em anel.

Assim, introduzimos um problema ao avançar na tecnologia que analisa cada vez mais detalhadamente o Cromossomos, genes e genoma, mas não consegue ver o quadro maior – o anel.

Qual é a resposta? Podemos retroceder e defender que clínicos e geneticistas voltem a cariotipagem (improvável) ou avançamos e tentamos ver se podemos 'ver' o anel de uma maneira diferente. É por isso que a Ring20 Research and Support UK está em parceria com a Illumina para lançar o programa UNRAVEL: tornando possível a compreensão genômica da síndrome r(20) e para educar e sensibilizar para a odisseia diagnóstica. Nossa esperança é que tecnologias possam ser desenvolvidas para 'ver' mais facilmente o anel Cromossomos sabemos existir. Se conseguirmos isso, não apenas teremos o potencial de aumentar o rendimento diagnóstico para entender melhor a faixa fenotípica da síndrome r(20), mas talvez possamos encontrar algumas pistas sobre por que as extremidades do cromossomo se unem e quais mecanismos de ação estão posteriormente em ação. Quem sabe o que mais podemos encontrar para ajudar no diagnóstico de outras condições raras?

Na minha opinião, o cromossomo do anel é apenas um sintoma, e precisamos identificar a causa raiz da formação do anel se quisermos avançar na pesquisa de opções de tratamento mais eficazes no futuro.

Anel Cromossomos existir. Precisamos pensar fora da caixa para encontrá-los e entendê-los melhor. Isso é uma questão de diagnóstico. Alguns médicos dizem que chegar a um diagnóstico é apenas um rótulo, especialmente se não afetar diretamente o tratamento médico; os médicos tratam os sintomas, não as síndromes. Mas, do ponto de vista da família do paciente, essa é uma visão limitada. Receber um diagnóstico de doença rara deve ser tratado com sensibilidade e se a informação e o apoio na forma de organização do paciente estiverem disponíveis para o indivíduo e sua família, isso pode ser de grande conforto e ajudar nos mecanismos práticos de enfrentamento do dia-a-dia, essenciais para bem-estar físico, mental e emocional. As organizações de pacientes são grandes defensoras do avanço da agenda de pesquisa, aumentando o número de indivíduos conhecidos, reforçando o caso da pesquisa terapêutica. É por isso que o diagnóstico é importante.

eu suspeito anel Cromossomos não são a única anomalia genética que ainda não podemos "ver" porque o foco atual está em partes muito pequenas do nosso DNA de cada vez. Na verdade, talvez o chamado DNA 'lixo' importe mais do que pensamos?

Faça a sua parte. Mantenha a mente aberta e espalhe a palavra.

Aceite que ainda não temos todas as respostas; fique curioso.

Podemos continuar a nos esforçar para encontrar as incógnitas desconhecidas, mas não devemos ignorar as incógnitas desconhecidas (anel Cromossomos) e faça deles nosso objetivo de descoberta.

Autor: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO