Ringchromosoom 20-syndroom [r(20)-syndroom] is een uiterst zeldzame, moeilijk te behandelen epilepsie, die vaak gepaard gaat met een verstandelijke beperking en gedragsstoornis. Het eerste opvallende symptoom, toevallen, doet zich meestal voor in de vroege schooljaren na de normale ontwikkeling van de kindertijd, dus chromosoomproblemen worden meestal niet vermoed. Het r(20)-syndroom wordt gezien als een ondergediagnosticeerde en ondergerapporteerde zeldzame epilepsie en op basis van het bewijs dat onze patiëntengroep heeft verzameld, neemt het aantal diagnoses waarschijnlijk af. Dit is een zorgwekkende trend en is in tegenspraak met de meeste andere zeldzame ziekten, waar enorme sprongen voorwaarts in genetisch en genomisch begrip resulteren in een kortere tijd tot diagnose. Dus waarom gebeurt dit en wat kunnen we doen om deze retrograde trend te keren? Ik zal proberen het uit te leggen...

Cytogenetische testen is een soort genetische test waarbij weefselmonsters worden gebruikt om afwijkingen in de chromosomen. Het wordt meestal uitgevoerd bij foetussen van oudere moeders, screening op pasgeborenen en kinderen met duidelijke fysieke verschillen of ontwikkelingsachterstanden. Karyotypering is een proces waarbij: chromosomen worden geobserveerd en geordend en was de eerste methode die werd geïntroduceerd om naar de vormen en tellingen van individuen te kijken chromosomen, meestal uit bloedmonsters. Deze basistechniek is sindsdien vervangen door meer geavanceerde technologieën die de visualisatie van chromosomen en genetisch materiaal in een cel en sequentiebepaling van exoom en hele genoom. Hierdoor kan een meer gedetailleerde analyse worden uitgevoerd om genetische varianten te identificeren. Simpel gezegd, wetenschappers kunnen nu zoeken naar stukjes genetisch materiaal die zijn toegevoegd, stukjes gedupliceerd, stukjes herschikt en stukjes die ontbreken.

Deze technologische vooruitgang betekent een stapsgewijze verandering voor de gemeenschap van zeldzame ziekten, aangezien er elke dag talrijker en nauwkeuriger diagnoses worden gesteld. Maar wat als voor sommige zeldzame ziekten deze vooruitgang resulteert in diagnostische achteruitgang?

Laten we bellen chromosomen als voorbeeld; in feite zal ik specifiek verwijzen naar het r(20)-syndroom. Ring chromosomen zijn niet zo zeldzaam met 1 op 30.000 tot 60.000 levendgeborenen met een ringchromosoom. Een ringchromosoom wordt gevormd wanneer de uiteinden van een enkel chromosoom worden samengevoegd of 'versmelten' en een cirkelvormige structuur (ring) vormen, in plaats van de gebruikelijke snaarachtige (lineaire) vorm.

Waarom is het r(20)-syndroom – waarbij chromosoom 20 een van de meest voorkomende ringen is – zo uiterst zeldzaam, met slechts 200 gevallen die in de gepubliceerde medische literatuur wereldwijd worden genoemd? Zou het de zeldzaamheid van dit biologische fenomeen kunnen zijn; zou het het gebrek aan onderzoekspublicaties kunnen zijn; of zijn we gewoon niet hard genoeg op zoek naar ringen?

Ik vermoed dat het een combinatie is, maar ik zal argumenteren waarom ik vermoed dat het laatste scenario grotendeels achter het lage aantal diagnoses zit en een reden tot zorg zou moeten zijn ...

De meeste mensen met het r(20)-syndroom zijn mozaïek. 

Het ringchromosoom is slechts in een klein deel van de cellen in het lichaam aanwezig en bij sommige mensen met dit syndroom is een zeer laag mozaïcisme waargenomen.

Genetische tests om de oorzaak van epilepsie bij een persoon te identificeren omvatten: epilepsie-genpaneltests (waarbij wordt gezocht naar een enkel pathogeen gen dat betrokken is bij de oorzaak van de epilepsie), CGH-array en soms exoom- of volledige genoomsequencing. Geen van deze tests zal een ringchromosoom identificeren of wijzen op het r(20)-syndroom - waarom? Omdat ze niet rapporteren over de fysieke structuur van het chromosoom, rapporteren ze over ongebruikelijke veranderingen in de componenten ervan. Slechts een minderheid van de mensen met het mozaïek-r(20)-syndroom heeft een detecteerbare variatie (een deletie aan de uiteinden van het chromosoom) die kan worden opgepikt door deze nieuwere tests en verder kunt u met geen van deze technieken de ringvorming. Met karyotypering kunnen genetici de ringvorm onder de microscoop bekijken en dat is wat nodig is om een ringchromosoomdiagnose te stellen.

We hebben dus een probleem geïntroduceerd door geavanceerde technologie te gebruiken die in steeds kleinere details kijkt naar de chromosomen, genen en genoom, maar ziet het grotere geheel niet - de ring.

Wat is het antwoord? We kunnen ofwel achteruit gaan en ervoor pleiten dat clinici en genetici terugkeren naar: karyotypering (onwaarschijnlijk) of we smeden naar voren en proberen te kijken of we de ring op een andere manier kunnen 'zien'. Daarom werken Ring20 Research and Support UK samen met Illumina om het programma te lanceren UNRAVEL: genomisch begrip van het r(20)-syndroom mogelijk maken en om de diagnostische odyssee te onderwijzen en bewust te maken. We hopen dat er technologieën kunnen worden ontwikkeld om de ring gemakkelijker te 'zien' chromosomen we weten dat ze bestaan. Als we dat kunnen bereiken, hebben we niet alleen het potentieel om de diagnostische opbrengst te verhogen om het fenotypische bereik van het r(20)-syndroom beter te begrijpen, maar misschien kunnen we enkele aanwijzingen vinden waarom de uiteinden van het chromosoom aan elkaar plakken en welke werkingsmechanismen vervolgens aan het werk zijn. Wie weet wat we nog meer kunnen vinden om te helpen bij de diagnose van andere zeldzame aandoeningen?

Naar mijn mening is het ringchromosoom slechts een symptoom, en we moeten de oorzaak van de ringvorming identificeren als we onderzoek naar effectievere behandelingsopties in de toekomst willen bevorderen.

Ring chromosomen bestaan. We moeten buiten de kaders denken om ze te vinden en beter te begrijpen. Dit is een kwestie van diagnose. Sommige clinici zeggen dat het stellen van een diagnose slechts een label is, vooral als het geen directe invloed heeft op de medische behandeling; artsen behandelen symptomen, geen syndromen. Maar vanuit het perspectief van de patiëntenfamilie is dit een kortzichtige kijk. Het ontvangen van een diagnose van een zeldzame ziekte moet voorzichtig worden behandeld en als informatie en ondersteuning in de vorm van een patiëntenorganisatie beschikbaar is voor het individu en zijn familie, kan dit een grote troost zijn en helpen met praktische dagelijkse coping-mechanismen, essentieel voor fysiek, mentaal en emotioneel welzijn. Patiëntenorganisaties zijn grote pleitbezorgers voor het bevorderen van de onderzoeksagenda, waardoor het aantal bekende personen toeneemt die pleiten voor therapeutisch onderzoek. Daarom is de diagnose belangrijk.

ik vermoed ring chromosomen zijn niet de enige genetische afwijkingen die we nog niet kunnen 'zien' omdat de huidige focus op een heel klein deel van ons DNA tegelijk ligt. Misschien is het zogenaamde 'junk'-DNA misschien wel belangrijker dan we denken?

Doe je steentje bij. Houd een open geest en verspreid het woord.

Accepteer dat we nog niet alle antwoorden hebben; blijf nieuwsgierig.

We kunnen blijven streven naar het vinden van de onbekende onbekenden, maar we moeten de onbekende bekenden niet negeren (ring chromosomen) en maak deze ons doel voor ontdekking.

Auteur: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO