Ringkromosom 20-syndrom [r(20)-syndrom] er en ultrasjelden, vanskelig å behandle epilepsi, ofte ledsaget av intellektuell funksjonshemming og atferdsforstyrrelse. Det første bemerkelsesverdige symptomet, anfall, opptrer vanligvis i tidlige skoleår etter normal barndomsutvikling, så kromosomproblemer mistenkes vanligvis ikke. r(20)-syndrom oppfattes som en underdiagnostisert og underrapportert sjelden epilepsi, og fra bevisene vår pasientgruppe har samlet, er det sannsynlig at antallet diagnoser vil synke. Dette er en bekymringsfull trend og er i strid med de fleste andre sjeldne sykdommer der store sprang fremover i genetisk og genomisk forståelse resulterer i reduksjoner i tiden til diagnose. Så hvorfor skjer dette, og hva kan vi gjøre for å snu denne retrograde trenden? Jeg skal prøve å forklare...

Cytogenetisk testing er en type genetisk testing som bruker prøver av vev for å se etter anomalier i Kromosomer. Det utføres oftest på fostre av eldre mødre, screening for nyfødte og barn som har åpenbare fysiske forskjeller eller utviklingsforsinkelser. Karyotyping er en prosess der Kromosomer blir observert og ordnet og var den første metoden som ble introdusert for å se på individets former og antall Kromosomer, vanligvis fra blodprøver. Denne grunnleggende teknikken har siden blitt erstattet til fordel for mer sofistikerte teknologier som tillater visualisering av Kromosomer og genetisk materiale i en celle og sekvensering av eksom og hele genom. Dette gjør det mulig å utføre mer detaljerte analyser for å identifisere genetiske varianter – enkelt sagt, forskere kan nå se etter biter av genetisk materiale lagt til, biter duplisert, biter omorganisert og biter som mangler.

Disse teknologiske fremskrittene representerer en skrittendring for samfunnet med sjeldne sykdommer ettersom flere og mer nøyaktige diagnoser stilles hver dag. Men hva om for noen sjeldne sykdommer disse fremskritt resulterer i diagnostisk nedgang?

La oss ta ring Kromosomer som et eksempel; faktisk vil jeg spesifikt referere til r(20) syndrom. Ringe Kromosomer er ikke så sjeldne med 1 av 30 000 til 60 000 levendefødte med et ringkromosom. Et ringkromosom dannes når endene av et enkelt kromosom blir sammenføyd eller 'smelter' sammen og danner en sirkulær struktur (ring), i stedet for den vanlige strenglignende (lineære) formen.

Hvorfor er r(20)-syndrom – med kromosom 20 som en av de vanligste ringene – rapportert å være så ultrasjelden med bare 200 tilfeller sitert i publisert medisinsk litteratur over hele verden? Kan det være sjeldenheten til dette biologiske fenomenet; kan det være mangel på forskningspublikasjoner; eller ser vi bare ikke godt nok etter ringer?

Jeg mistenker at det er en kombinasjon, men jeg vil argumentere for hvorfor jeg mistenker at det sistnevnte scenariet i stor grad ligger bak det lave antallet diagnoser og burde være en grunn til bekymring...

De fleste individer med r(20)-syndrom er mosaikk. 

Ringkromosomet er bare til stede i en liten brøkdel av cellene i kroppen, og svært lavt nivå av mosaikk er observert hos noen personer med dette syndromet.

Genetisk testing for å identifisere årsaken til epilepsi hos et individ inkluderer: epilepsigenpaneltesting (som ser etter enkelt patogent gen som er involvert i årsaken til epilepsien), CGH-array og noen ganger eksom- eller helgenomsekvensering. Ingen av disse testene vil identifisere et ringkromosom, eller peke på r(20)-syndrom – hvorfor? Fordi de ikke rapporterer om den fysiske strukturen til kromosomet, rapporterer de om uvanlige endringer i komponentene. Bare et mindretall av personer med mosaikk r(20)-syndrom har en påvisbar variasjon (en sletting i endene av kromosomet) som kan fanges opp av disse nyere testene, og videre lar ingen av disse teknikkene deg "se" ringdannelse. Karyotyping lar genetikere observere ringformen under mikroskopet, og det er det som trengs for å stille en ringkromosomdiagnose.

Så vi har introdusert et problem ved å fremme teknologi som ser i stadig mindre detalj på Kromosomer, gener og genom, men klarer ikke å se det større bildet – ringen.

Hva er svaret? Vi kan enten gå baklengs og gå inn for at klinikere og genetikere går tilbake til karyotyping (usannsynlig) eller vi smir fremover og prøver å se om vi kan "se" ringen på en annen måte. Det er derfor Ring20 Research and Support UK samarbeider med Illumina som lanserer programmet UNRAVEL: gjør genomisk forståelse av r(20)-syndrom mulig og å utdanne og øke bevisstheten om den diagnostiske odysseen. Vårt håp er at teknologier kan utvikles for lettere å "se" ringen Kromosomer vi vet eksisterer. Hvis vi kan oppnå det, har vi ikke bare potensialet til å øke det diagnostiske utbyttet for bedre å forstå det fenotypiske området av r(20) syndrom, men kanskje vi kan finne noen ledetråder om hvorfor endene av kromosomet henger sammen og hvilke virkningsmekanismer som senere virker. Hvem vet hva annet vi kan finne for å hjelpe med diagnostisering av andre sjeldne tilstander?

Etter min mening er ringkromosomet bare et symptom, og vi må identifisere årsaken til ringdannelsen hvis vi skal fremme forskning på mer effektive behandlingsalternativer i fremtiden.

Ringe Kromosomer eksistere. Vi må tenke utenfor boksen for å finne dem og forstå dem bedre. Dette er et spørsmål om diagnose. Noen klinikere sier at det å oppnå en diagnose bare er en merkelapp, spesielt hvis det ikke direkte påvirker medisinsk behandling; leger behandler symptomer ikke syndromer. Men fra pasientfamiliens perspektiv er dette et blinkende syn. Å få en sjelden sykdomsdiagnose må håndteres sensitivt og dersom informasjon og støtte i form av en pasientorganisasjon er tilgjengelig for den enkelte og deres familie, kan dette være til stor trøst og hjelpe med praktiske daglige mestringsmekanismer, vesentlig for fysisk, mentalt og følelsesmessig velvære. Pasientorganisasjoner er store talsmenn for å fremme forskningsagendaen, øke antallet kjente individer, noe som styrker argumentet for terapeutisk forskning. Det er derfor diagnosen er viktig.

Jeg mistenker ring Kromosomer er ikke den eneste genetiske anomalien vi ennå ikke kan 'se' fordi nåværende fokus er på svært små deler av DNAet vårt om gangen. Faktisk betyr kanskje det såkalte "søppel-DNA" mer enn vi tror?

Gjør din del. Hold et åpent sinn og spre ordet.

Godta at vi ennå ikke har alle svarene; vær nysgjerrig.

Vi kan fortsette å strebe etter å finne de ukjente ukjente, men vi bør ikke ignorere de ukjente kjente (ring Kromosomer) og gjør disse til vårt mål for oppdagelse.

Forfatter: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO