La sindrome del cromosoma 20 ad anello [sindrome r(20)] è un'epilessia ultra rara e difficile da trattare, spesso accompagnata da disabilità intellettiva e disturbo del comportamento. Il primo sintomo notevole, le convulsioni, si presenta tipicamente nei primi anni di scuola dopo il normale sviluppo dell'infanzia, quindi di solito non si sospettano problemi cromosomici. La sindrome r(20) è percepita come un'epilessia rara sottodiagnosticata e sottostimata e dalle prove raccolte dal nostro gruppo di pazienti, è probabile che il tasso di diagnosi sia in declino. Questa è una tendenza preoccupante ed è contraddittoria con la maggior parte delle altre malattie rare, dove i giganteschi passi avanti nella comprensione genetica e genomica si traducono in una riduzione del tempo per la diagnosi. Allora perché sta succedendo questo e cosa possiamo fare per invertire questa tendenza retrograda? provo a spiegare...

Test citogenetici è un tipo di test genetico che utilizza campioni di tessuti per cercare anomalie nel cromosomi. Viene più comunemente eseguito su feti di madri più anziane, screening per neonati e bambini che hanno evidenti differenze fisiche o ritardi nello sviluppo. Il cariotipo è un processo in cui cromosomi sono osservati e ordinati ed è stato il primo metodo introdotto per guardare le forme e i conteggi degli individui cromosomi, di solito da campioni di sangue. Questa tecnica di base da allora è stata sostituita a favore di tecnologie più sofisticate che consentono la visualizzazione di cromosomi e materiale genetico in una cellula e sequenziamento dell'esoma e dell'intero genoma. Ciò consente di eseguire analisi più dettagliate per identificare le varianti genetiche: in parole povere, gli scienziati ora possono cercare frammenti di materiale genetico aggiunti, bit duplicati, bit riorganizzati e bit mancanti.

Questi progressi tecnologici rappresentano un passo avanti per la comunità delle malattie rare poiché ogni giorno vengono fatte diagnosi sempre più numerose e più accurate. Ma cosa accadrebbe se per alcune malattie rare questi progressi si traducessero in un declino diagnostico?

Prendiamo l'anello cromosomi come esempio; infatti, mi riferirò specificamente alla sindrome r(20). Squillo cromosomi non sono così rari con 1 su 30.000 a 60.000 nati vivi che presentano un cromosoma ad anello. Un cromosoma ad anello si forma quando le estremità di un singolo cromosoma si uniscono o si "fondono" insieme formando una struttura circolare (anello), piuttosto che la solita forma a corda (lineare).

Perché la sindrome r(20) – con il cromosoma 20 come uno degli anelli più comuni – è segnalata come così ultra rara con solo 200 casi citati nella letteratura medica pubblicata in tutto il mondo? Potrebbe essere la rarità di questo fenomeno biologico; potrebbe essere la scarsità di pubblicazioni di ricerca; o semplicemente non stiamo cercando abbastanza gli anelli?

Sospetto che sia una combinazione, ma argomenterò sul motivo per cui sospetto che quest'ultimo scenario sia in gran parte alla base del basso numero di diagnosi e dovrebbe essere motivo di preoccupazione...

La maggior parte delle persone con sindrome r(20) sono a mosaico. 

Il cromosoma ad anello è presente solo in una piccola frazione delle cellule del corpo e in alcune persone con questa sindrome è stato osservato un mosaicismo di livello molto basso.

I test genetici per identificare la causa dell'epilessia in un individuo includono: test del pannello del gene dell'epilessia (che cerca un singolo gene patogeno implicato nella causa dell'epilessia), array CGH e talvolta sequenziamento dell'esoma o dell'intero genoma. Nessuno di questi test identificherà un cromosoma ad anello o indicherà la sindrome r(20), perché? Poiché non riferiscono sulla struttura fisica del cromosoma, riferiscono su eventuali cambiamenti insoliti nei suoi componenti. Solo una minoranza di persone con sindrome del mosaico r(20) ha una variazione rilevabile (una delezione alle estremità del cromosoma) che può essere rilevata da questi nuovi test e inoltre, nessuna di queste tecniche consente di "vedere" il formazione dell'anello. Il cariotipo consente ai genetisti di osservare la forma dell'anello al microscopio e questo è ciò che è necessario per fare una diagnosi del cromosoma dell'anello.

Quindi, abbiamo introdotto un problema facendo avanzare la tecnologia che guarda in dettaglio sempre più piccolo al cromosomi, geni e genoma, ma non riesce a vedere il quadro più ampio: l'anello.

Qual è la risposta? Possiamo fare un passo indietro e sostenere che clinici e genetisti tornino cariotipo (improbabile) o andiamo avanti e proviamo a vedere se possiamo 'vedere' l'anello in un modo diverso. Ecco perché Ring20 Research and Support UK sta collaborando con Illumina per lanciare il programma UNRAVEL: rendere possibile la comprensione genomica della sindrome r(20). e per educare e sensibilizzare l'odissea diagnostica. La nostra speranza è che le tecnologie possano essere sviluppate per "vedere" più facilmente l'anello cromosomi sappiamo esistere. Se riusciamo a raggiungere questo obiettivo, non solo abbiamo il potenziale per aumentare la resa diagnostica per comprendere meglio l'intervallo fenotipico della sindrome r(20), ma forse potremmo trovare alcuni indizi sul motivo per cui le estremità del cromosoma si uniscono e quali meccanismi di azione sono successivamente all'opera. Chissà cos'altro potremmo trovare per aiutare con la diagnosi di altre condizioni rare?

A mio parere, il cromosoma dell'anello è solo un sintomo e dobbiamo identificare la causa principale della formazione dell'anello se vogliamo far avanzare la ricerca su opzioni di trattamento più efficaci in futuro.

Squillare cromosomi esistere. Dobbiamo pensare fuori dagli schemi per trovarli e comprenderli meglio. Questa è una questione di diagnosi. Alcuni clinici affermano che il raggiungimento di una diagnosi è semplicemente un'etichetta, soprattutto se non influisce direttamente sul trattamento medico; i medici trattano i sintomi non le sindromi. Ma dal punto di vista della famiglia del paziente questo è un punto di vista paraocchi. La ricezione di una diagnosi di malattia rara deve essere gestita con sensibilità e se le informazioni e il supporto sotto forma di un'organizzazione di pazienti sono disponibili per l'individuo e la sua famiglia, questo può essere di grande conforto e aiutare con i meccanismi pratici di gestione quotidiana, essenziali per benessere fisico, mentale ed emotivo. Le organizzazioni dei pazienti sono grandi sostenitori dell'avanzamento dell'agenda di ricerca, aumentando il numero di individui conosciuti che promuovono le argomentazioni per la ricerca terapeutica. Ecco perché la diagnosi è importante.

Sospetto che squilli cromosomi non sono l'unica anomalia genetica che non possiamo ancora "vedere" perché l'attenzione attuale è concentrata su parti molto piccole del nostro DNA alla volta. In effetti, forse il cosiddetto DNA "spazzatura" conta più di quanto pensiamo?

Fai la tua parte. Mantieni una mente aperta e spargi la voce.

Accetta che non abbiamo ancora tutte le risposte; resta curioso.

Possiamo continuare a sforzarci di trovare gli sconosciuti sconosciuti, ma non dovremmo ignorare gli sconosciuti conosciuti (ring cromosomi) e fare di questi il nostro obiettivo per la scoperta.

Autore: Allison Watson CEO, Ring20 Research and Support UK CIO