Wat is het r(20)-syndroom?

Ring chromosoom 20 epilepsiesyndroom, ook bekend als r(20)-syndroom, is een zeldzame chromosomale anomalie die het gevolg is van een breuk op elke arm van chromosoom 20, wat resulteert in ringvorming. Bij het r(20)-syndroom ligt het breekpunt van de meeste patiënten in het p13q13.33-gebied van chromosoom 20. Er worden twee verschillende vormen herkend: mozaïek- en niet-mozaïekring-chromosoom 20-epilepsiesyndroom. Dit syndroom wordt gekenmerkt door medisch onhandelbare epilepsie, nachtelijke subtiele aanvallen, gedragsproblemen en milde mentale stoornissen. In tegenstelling tot andere chromosomale afwijkingen wordt dysmorfisme (grote of kleine aangeboren afwijking) zelden gemeld.

Dit syndroom is ongetwijfeld een ondergediagnosticeerde aandoening. Dr. Borgaonkar en zijn collega's van de Johns Hopkins University rapporteerden in 1976 voor het eerst over 3 patiënten met het ringchromosoom 20-syndroom. Sindsdien zijn er in de literatuur slechts 60 gevallen van r(20) gerapporteerd. Tot op heden zijn er nog geen gepubliceerde gegevens over de incidentie en prevalentie van dit syndroom. Deze stoornis lijkt pan-etnisch en niet-genderspecifiek te zijn. Gevallen van dit syndroom zijn gemeld uit veel verschillende delen van de wereld met verschillende etniciteiten. Bijna alle gevallen die zijn gemeld, zijn sporadisch zonder familiegeschiedenis. Echter, met meer wijdverbreide cytogenetische chromosomale karyotypering in niet-etiologische gevallen van epilepsie, zullen ongetwijfeld meer gevallen van r(20) worden herkend. (1,2,3)

Epilepsie

Epilepsie is een constant kenmerk van dit syndroom en is in veel gevallen hardnekkig en resistent tegen geneesmiddelen. De frequentie van aanvallen hangt af van het percentage mozaïek, waarbij bijna 100% voorkomt in de niet-mozaïekvorm. Epileptische aanvallen zijn complex, gedeeltelijk van aard en worden gerapporteerd als episodes van plotselinge angst veranderd bewustzijn met staren, orale automatismen, niet-gespecificeerd automatisch gedrag, focale motorische symptomen en/of hoofd draaien. Er zijn subtiele nachtelijke gedragsveranderingen waargenomen, zoals strekken, wrijven en draaien, die lijken op normaal opwindingsgedrag. Daarnaast worden ook subtiele nachtelijke aanvallen (SNS) en subtiele nachtelijke aanvallen van de frontale kwab (SNFLS) gemeld. Aanvallen zijn vaak moeilijk onder controle te krijgen met anti-epileptica. ^{4, 5, 6, 7, 8} Nachtelijke aanvallen komen vaak voor bij dit syndroom. Aanvallen kunnen vaak lang duren met toenemende en afnemende intensiteit. Secundaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen worden zelden gezien.

Elektro-encefalografie (EEG)

De elektro-encefalografische (EEG) kenmerken van de gevallen van r(20)-syndroom beschreven in de medische literatuur kunnen frequente uitbarstingen van scherp gevormde theta-golven en langdurige reeksen van frontaal dominante hoogspanningsvertraging vertonen, vermengd met frontale pieken of scherpe golven. EEG patronen in het r(20)-syndroom zijn omschreven als niet-convulsieve status epilepticus. Deze karakteristieke patronen kunnen worden gecombineerd met grote delen van normaal verschijnen EEG activiteit (9, 10). Langdurige reeksen interictale bifrontale scherpe en langzame golfcomplexen worden waargenomen bij langdurige slaapopnames en kunnen een pathognomonisch EEG patroon (11).

Cognitie en gedrag

Cognitie is gewoonlijk normaal vóór het begin van epilepsie, maar er is de mogelijkheid van mentale stoornis als aanvallen frequent en aanhoudend zijn. Individuen kunnen een normale cognitie hebben ondanks perioden van slecht gecontroleerde epilepsie en anderen kunnen ernstige leerproblemen hebben en hulp nodig hebben bij alle aspecten van het dagelijks leven. Gedragsproblemen kunnen variëren van kleine concentratie- en aandachtsproblemen bij veel activiteit tot ernstige problemen. Van verschillende van de kinderen die in de medische literatuur worden vermeld, is beschreven dat ze perioden van zeer moeilijk gedrag hebben, vaak geassocieerd met een slechte controle van aanvallen. Het gedrag en de cognitieve problemen variëren met de tijd en kunnen verergeren naarmate de aanvallen toenemen. Het kind kan deze verloren vaardigheden echter weer terugkrijgen met verbeterde controle over aanvallen. .¹²

Functies

Grote en kleine misvormingen, waaronder gezichtsdysmorfisme, zijn subtiel of afwezig in de mozaïekvorm. Patiënten met niet-mozaïek ring 20 hebben vaak dysmorfe kenmerken en een kleine gestalte. Daarentegen lijken patiënten met de meer gebruikelijke mozaïekvorm fysiek normaal. Dit gebrek aan dysmorfe kenmerken bij het mozaïekring 20-syndroom en het weglaten van chromosomale testen bij patiënten leidt tot een vertraagde diagnose (13). Zeldzame gevallen van mozaïek r(20)-syndroom met dysmorfe kenmerken die in de literatuur zijn gepubliceerd, bestonden uit microcefalie (hoofdomtrek is kleiner dan normaal omdat de hersenen zich niet goed hebben ontwikkeld of niet meer groeien), plagiocefalie (misvormde schedel), tandheelkundige malocclusies (verkeerde uitlijning van tanden en/of verkeerde relatie tussen de tanden van de twee tandbogen), micrognathie (is een abnormale kleinheid van de onderkaak), bloemkoolvormige oren en grove gelaatstrekken met schuine oogleden (schuin naar beneden en naar buiten). ^14, 15

Ringchromosoom 20 epilepsiesyndroom wordt vaak gediagnosticeerd als idiopathische/cryptogene (geen etiologie geïdentificeerd) partiële epilepsiestoornis van de frontale kwab. Kan ook worden verward met andere epilepsiesyndromen, met name het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS), dat wordt gekenmerkt door medisch ongevoelige gemengde hardnekkige aanvallen. In tegenstelling tot LGS veroorzaken aanvallen bij het r(20)-epilepsiesyndroom frequente, gewelddadige, korte aanvallen 's nachts, meestal beginnend in de kindertijd. In tegenstelling tot het r(20)-syndroom kunnen de aanvallen bij autosomaal dominante nachtelijke frontale kwab-epilepsie (ADNFE) gemakkelijk onder controle worden gehouden met anti-epileptica. de nachtelijke EEG patroon in r(20) kan ook overlappende kenmerken hebben van continue piek- en golfontladingen tijdens langzame golfslaap (CSWS) en elektrische status epilepticus in slaap (ESES). ^16, 17

Diagnose

De diagnose van het ringchromosoom 20-syndroom kan worden gesteld door herkenning van bepaalde karakteristieke klinische kenmerken; definitieve diagnose vereist echter chromosomaal testen van de cellen van de aangedane persoon. Dit wordt het gemakkelijkst gedaan door te kijken naar het chromosoompatroon (karyotype) in bloedcellen, maar elk ander weefsel, inclusief de huid, kan worden onderzocht. Aangezien chromosomale analyse of karyotypetesten geen routineonderzoek zijn wanneer epilepsie zich voor het eerst voordoet, kan de diagnose van het r(20)-syndroom worden uitgesteld of niet worden herkend. Met andere woorden, sommige mensen met moeilijk te beheersen epilepsie kunnen een ringchromosoom 20 hebben, maar zijn zich daar niet van bewust. Patiënten met de niet-mozaïek r(20) worden vaak eerder gediagnosticeerd vanwege de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken en ontwikkelingsachterstand die leiden tot vroege chromosomale testen. Bijna alle ouders van personen met het r(20)-syndroom hebben geen bewijs van het r(20)-syndroom in hun eigen bloedchromosoomanalyse. Een paar individuen, meestal familieleden van getroffen patiënten, bleken een ringchromosoom 20 te hebben zonder enig bewijs van symptomen. Waarom deze mensen beschermd zijn tegen het ontwikkelen van epilepsie blijft onbekend. Nieuwere genetische tests zoals chromosomale microarray (CMA) zullen dit syndroom niet detecteren, omdat structurele aberratie met deze methode niet kan worden gedetecteerd. Neuroimaging-onderzoeken en metabole onderzoeken zijn niet onthullend in deze aandoening. 18 ,19 ^20, 21, 22. Video-EEG monitoring is waardevol bij de diagnose en identificatie van kenmerken EEG patronen. invasief EEG monitoring met intracraniale elektroden is niet geïndiceerd, aangezien bij een chromosomaal syndroom naar verwachting geen afzonderlijke epileptische focus zal worden gedetecteerd.

Behandeling

De behandeling van kinderen met r(20) is symptomatisch. Aanvalcontrole is erg belangrijk. Aanvallen zijn doorgaans moeilijk te behandelen. De algehele behandeling is uitdagender bij patiënten met een niet-mozaïekvorm. Bij mozaïekvormen kan de reactie op de behandeling omgekeerd evenredig zijn met het percentage mozaïek. Anti-epileptica (AED's) zijn de steunpilaar en eerstelijnsbehandeling, net als voor andere hardnekkige epilepsiesyndromen. Uit de studie van gepubliceerde literatuur blijkt dat geen enkel medicijn beter is dan enig ander medicijn en patiënten worden vaak blootgesteld aan meerdere anti-epileptica. Bovendien verschilt de respons op de behandeling niet tussen oudere en nieuwere AED's. Helaas zijn aanvallen moeilijk onder controle te krijgen met anti-epileptica en kunnen alternatieve behandelingen worden overwogen.

Andere alternatieven voor behandeling met anti-epileptica zijn ketogeen dieet (KD) en nervus vagus (VNS). Epilepsiechirurgie is geen optie. Epilepsie bij het r(20)-syndroom is niet vatbaar voor resectieve chirurgie vanwege het ontbreken van afzonderlijke epileptische gebieden. Stimulatie van de nervus vagus is succesvol geweest in enkele gevallen die in de literatuur zijn vermeld. KD is een vetrijk, koolhydraatarm dieet dat wordt gebruikt voor andere hardnekkige epilepsie bij kinderen. Er zijn geen gepubliceerde rapporten over het gebruik van een ketogeen dieet bij patiënten met het r(20)-syndroom, maar de werkzaamheid en veiligheid ervan zijn algemeen bekend bij andere hardnekkige epilepsie, zoals het Lennox-Gastaut-syndroom. De rol van andere onconventionele behandelingen van epilepsie is niet vastgesteld voor de behandeling van het r(20)-syndroom20 ^23, 24,25

De langetermijnuitkomst van het syndroom is niet bekend. Het is niet dodelijk, maar een patiënt die regelmatig epileptische aanvallen heeft, loopt risico op andere complicaties van epilepsie, waaronder status epilepticus en plotseling onverwacht overlijden bij epilepsie (SUDEP). De beste voorspeller is waarschijnlijk de mate van aanvalscontrole.

Conclusie:

Ringchromosoom 20 is een refractair partieel epilepsiesyndroom met kenmerken van de frontale kwab. Er worden twee verschillende vormen herkend: de meest voorkomende mozaïekvorm en de zeldzame niet-mozaïekvorm. Patiënten met mozaïekvorm hebben geen dysmorfisme dat leidt tot vertraagde chromosomale testen en vertraagde diagnose. Daarentegen hebben niet-mosiac-vorm ontwikkelingsachterstand en dysmorfismen die leiden tot vroege chromosomale testen en eerdere diagnose. Definitieve diagnose kan alleen worden gesteld door conventionele chromosomale karyotypering met mozaïekscreening. In de mozaïekvormen is geen deletie van genetisch materiaal te zien. Deleties zijn gemeld bij patiënten met niet-mozaïekpatiënten. Behandeling is vaak moeilijk bij aanhoudende medisch ongevoelige aanvallen met een over het algemeen betere prognose bij het mozaïektype.

Referenties

1. Borgaonkar DS, Lacassie YE, Stoll C. Nut van de chromosoomcatalogus bij het afbakenen van nieuwe syndromen. Geboorteafwijkingen Orig Artic Ser. 1976;12(5):87-95.↑
2. Hosain S, Ring-chromosoom 20 Epilepsiesyndroom: beoordeling. Vooruitgang in klinische neurowetenschappen en revalidatie Volume 9: nummer 1, maart, april 2009.
3. Hosain S, Conlin L, Spinner N. Ring-chromosoom 20 Epilepsiesyndroom. Een overzicht. J Pediatrische epilepsie: Vol 1, (1) 2011.
4. Augustijn PB, Parra J, Wouters CH, Joosten P, Lindhout D, van Emde Boas W. Ringchromosoom 20 epilepsiesyndroom bij kinderen: elektroklinische kenmerken. Neurologie. 2001 sep 25;57(6):1108-11.↑
5. Inoue Y, Fujiwara T, Matsuda K, Kubota H, Tanaka M, Yagi K, Yamamori K, Takahashi Y.Ring chromosoom 20 en niet-convulsieve status epilepticus. Een nieuw epileptisch syndroom. Brein. 1997 juni;120 (Pt 6):939-53.↑
6. Canevini MP, Sgro V, Zuffardi O, Canger R, Carrozzo R, Rossi E, Ledbetter D, Minicucci F, Vignoli A, Piazzini A, Guidolin L, Saltarelli A, dalla Bernardina B. Chromosoom 20 ring: een chromosomale aandoening geassocieerd met een bepaald elektroklinisch patroon. epilepsie. 1998 sept.;39(9):942-51.↑
7. de Falco FA, Olivieri P, de Falco A, Concolino D, Battaglia F, Verardi R, Grande G, Stabile M. Elektroklinische evolutie in ringchromosoom 20 epilepsiesyndroom: een geval met ernstige fenotypische kenmerken volgde gedurende 25 jaar. Hartinfarct. 2006 sept.;15(6):449-53. Epub 2006 27 juni.↑
8. Ville D, Kaminska A, Bahi-Buisson N, Biraben A, Plouin P, Telvi L, Dulac O, Chiron C. Vroeg patroon van epilepsie in het ringchromosoom 20-syndroom. epilepsie. maart 2006;47(3):543-9.↑
9. Kobayashi K, Ingaki M, Sasaki M, Sugai K, Ohta S, Hashimoto T. Karakteristiek EEG bevindingen bij het ring 20-syndroom als diagnose. Elektro-encefalografie Clin Neurophysiol 1998 okt: 107 258-262.↑
10. Petit J, Roubertie A, Inoue Y, Genton P. Niet-convulsieve status in het ringchromosoom 20-syndroom: een video-illustratie van 3 gevallen. Epileptische stoornis. 1999 december;1(4):237-41.↑
11. Daber R, Conlin L, Leonard L, Hosain S, Spinner N. Ring-chromosoom 20. Review. Ben J van medische genetica. (2012).
12. Herrgard E, Mononen T, Mervaala E, Kuusela L, Aikia M, Stenback U, Paakkonen L, Airaksinen RL, Kalviainen R. Ernstigere epilepsie en cognitieve stoornissen bij de nakomelingen van een moeder met mozaïcisme voor het ring 20-chromosoom. Epilepsie res. 2007 jan;73(1):122-8.↑
13. Conlin L, Kramer W, Hutchinson A, Li X, Reithman H, Scheffer I, Berkovic S, Hosain S, Spinner N, Moleculaire analyse van ringchromosoom 20-syndroom onthult 2 verschillende groepen patiënten. J Med Genetics: 10: 1136/jmg.2010
14. Garcia DM, Ortiz R, Gomez A, Barriuso E. Ring 20-chromosoomsyndroom met epilepsie en dysmorfe kenmerken: een casusrapport. epilepsie. 2001 december;42(12):1607-10.↑
15. Macleod S, Mallik A, Tolmie JL, Stephenson JB, O'Regan ME, Zuberi SM.
    Elektroklinische fenotypes van chromosoomafwijkingen geassocieerd met epilepsie in afwezigheid van dysmorfisme. Hersenen ontwikkelaar 2005 maart;27(2):118-24.↑
16. Combi R, Dalpra L, Tenchini ML, Ferini-Strambi L. Autosomaal dominante nachtelijke frontale kwab epilepsie. Een kritisch overzicht. J Neurol 2004 aug; 251(8): 923-34↑
17. Steinlein, OK, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA, Sutherland GR, Scheffer IE, Berkovic SF. Een Missense-mutatie in de neuronale nicotinoc Acetylcholine-receptor-alfa voor subeenheid is geassocieerd met autosomaal dominante nachtelijke frontale kwab-epilepsie. Nat Genet 1995 11: 201-203↑
18. Kosztolanyi, G. Bestaat er "ringsyndroom"? Een analyse van 207 casusrapporten van patiënten met een ringautosoom. Hum Genet. 1987 februari;75(2):174-9. 12.↑
19. Serrano-Castro PJ, Aguilar Castillo MJ. Betreffende: 'Mozaïek en epileptische aanvallen in ringchromosoom 20-syndroom'. Acta Neurol Scan. 2005 sept;112(3):202;↑
20. Yamadera H, Kobayashi K, Sugai K, Suda H, Kaneko S. Een onderzoek naar ring 20-chromosoomkaryotype met epilepsie. Psychiatrie Clin Neurosci. 1998 februari;52(1):63-8. Recensie. ↑
21. Garcia-Cruz D, Vasquez AI, Perez-Rulfo D, Davalos NO, Penaloza J, Garcia-Ortiz JE, Patino-Garcia B, Sanchez-Corona J. Ring-20-syndroom en verlies van telomere regio's. Ann Genet. 2000 43(3-4): 113-6↑
22. Nishiwaki T, Hirano M, Kumazawa M, Ueno S. Mozaïek en fenotype in ringchromosoom 20-syndroom. Acta Neurol Scan. 2005 maart;111(3):205-8↑
23. Alpman A, Serdaroglu G, Cogulu O, Tekgul H, Gokben S, Ozkinay F. Ringchromosoom 20-syndroom met hardnekkige epilepsie. Dev Med Child Neurol. 2005 mei;47(5):343-6.↑
24. Parr JR, Pang K, Mollett A, Zaiwalla Z, Selway R, McCormick D, Jayawant S. Epilepsie reageert op nervus vagusstimulatie in ringchromosoom 20-syndroom. Dev Med Child Neurol. 2006 januari;48(1):80 ↑
25. Chawla J, Sucholeiki R, Jones C, Silver K. Onhandelbare epilepsie met ringchromosoom 20-syndroom behandeld met vagale zenuwstimulatie: casusrapport en literatuuroverzicht. J Kind Neurol. 2002 okt;17(10):778-80.↑