Hva er r(20) syndrom?

Ringkromosom 20 epilepsisyndrom, også kjent som r(20)-syndrom, er en sjelden kromosomal anomali som skyldes et brudd på hver arm av kromosom 20 som resulterer i ringdannelse. Ved r(20)-syndrom er bruddpunktet for de fleste pasienter i p13q13.33-regionen av kromosom 20. To distinkte former er gjenkjent, mosaikk og ikke-mosaikk ringkromosom 20 epilepsisyndrom. Dette syndromet er preget av medisinsk uhåndterlig epilepsi, nattlige subtile anfall, atferdsproblemer og mild mental svekkelse. I motsetning til andre kromosomavvik er dysmorfisme (større eller mindre medfødt misdannelse) sjelden rapportert.

Dette syndromet er utvilsomt en underdiagnostisert tilstand. Dr. Borgaonkar og hans kolleger ved Johns Hopkins University rapporterte første gang om 3 pasienter med ringkromosom 20-syndrom i 1976. Siden den gang har bare 60 tilfeller av r(20) blitt rapportert i litteraturen. Til dags dato er det fortsatt ingen publiserte data om forekomst og prevalens av dette syndromet. Denne lidelsen ser ut til å være pan-etnisk og ikke-kjønnsspesifikk. Tilfeller av dette syndromet er rapportert fra mange forskjellige deler av verden som involverer forskjellige etnisiteter. Nesten alle tilfeller som er rapportert er sporadiske uten familiehistorie. Men med mer utbredt cytogenetisk kromosomal karyotyping i ikke-etiologiske tilfeller av epilepsi, vil utvilsomt flere tilfeller av r(20) bli gjenkjent.(1,2,3)

Epilepsi

Epilepsi er et konstant trekk ved dette syndromet og er i mange tilfeller vanskelig og resistent mot medikamenter. Anfallsfrekvensen avhenger av prosentandelen av mosaikk med nesten 100%-forekomst i ikke-mosaikkform. Anfall er kompliserte, delvise og rapportert som episoder med plutselig frykt endret bevissthet med stirring, oral automatisme, uspesifisert automatisk atferd, fokale motoriske symptomer og/eller hodevending. Det er observert subtile nattlige atferdsendringer som å strekke seg, gni og snu seg som ligner normal opphisselse. I tillegg rapporteres også subtile nattlige anfall (SNS) og subtile nattlige frontallappanfall (SNFLS) Anfall er ofte vanskelig å kontrollere med antiepileptiske medisiner. ^{4, 5, 6, 7, 8} Nattlige anfall er en hyppig forekomst i dette syndromet. Anfall kan ofte være langvarige med voksende og avtagende intensitet. Sekundære generaliserte toniske kloniske anfall sees sjelden.

Elektroencefalografi (EEG)

Den elektroencefalografiske (EEG) trekk ved tilfellene av r(20)-syndrom beskrevet i medisinsk litteratur kan vise hyppige utbrudd av skarpt konturerte theta-bølger og langvarige løp av høyspent frontalt dominerende bremsing, blandet med frontale pigger eller skarpe bølger. EEG mønstre i r(20) syndrom har blitt avgrenset som ikke-konvulsiv status epilepticus. Disse karakteristiske mønstrene kan kombineres med store deler av normalt utseende EEG aktivitet (9, 10). Langvarige løp av interiktale bifrontale skarpe og langsomme bølgekomplekser er observert i langvarige søvnregistreringer og kan representere en patognomonisk EEG mønster (11).

Kognisjon og atferd

Kognisjonen er vanligvis normal før epilepsi debuterer, men det er mulighet for psykisk svikt dersom anfallene er hyppige og vedvarende. Enkeltpersoner kan ha normal kognisjon til tross for perioder med dårlig kontrollert epilepsi, og andre kan ha alvorlige lærevansker og trenger hjelp med alle aspekter av dagliglivet. Atferdsproblemer kan variere fra mindre konsentrasjons- og oppmerksomhetsvansker med høyt aktivitetsnivå til dype problemer. Flere av barna rapportert i medisinsk litteratur har blitt beskrevet å ha perioder med svært vanskelig atferd ofte forbundet med dårlig anfallskontroll. Atferden og kognitive vansker varierer over tid og kan forverres med økende anfall. Imidlertid kan barnet gjenvinne disse tapte ferdighetene med forbedret anfallskontroll. .¹²

Egenskaper

Større og mindre misdannelser inkludert ansiktsdysmorfisme er subtile eller fraværende i mosaikkformen. Pasienter med ikke-mosaikk ring 20 har ofte dysmorfe trekk og kort vekst. Derimot virker pasienter med den mer vanlige mosaikkformen fysisk normale. Denne mangelen på dysmorfe trekk ved mosaikk ring 20 syndrom og utelatelse av kromosomtesting hos pasienter fører til forsinket diagnose (13). Sjeldne tilfeller av mosaikk r(20) syndrom med dysmorfe trekk publisert i litteratur besto av mikrocefali (hodeomkretsen er mindre enn normalt fordi hjernen ikke har utviklet seg ordentlig eller har sluttet å vokse), plagiocephaly (deformert hodeskalle), dental malokklusjoner (feiljustering av tenner og/eller feil forhold mellom tennene til de to tannbuene), micrognathia (er en unormal litenhet i underkjeven), blomkålformede ører og grove ansiktstrekk med skrå øyelokk (skrå nedover og utover). ^14, 15

Ringkromosom 20 epilepsisyndrom blir ofte diagnostisert som idiopatisk/kryptogen (ingen etiologi identifisert) partiell frontallappens epilepsilidelse. Kan også forveksles med andre epilepsisyndromer, spesielt Lennox-Gastaut syndrom (LGS) som er preget av medisinsk refraktære blandede uhåndterlige anfall. I motsetning til LGS, forårsaker anfall ved r(20) epilepsisyndrom hyppige, voldsomme, korte anfall om natten, vanligvis fra barndommen. I motsetning til r(20)-syndrom kan anfallene ved autosomal dominant nattlig frontallappens epilepsi (ADNFE) lett kontrolleres med antiepileptika. Det nattlige EEG mønster i r(20) kan også ha overlappende trekk ved kontinuerlige pigg- og bølgeutladninger under slow wave sleep (CSWS) og elektrisk status epilepticus in sleep (ESES). ^16, 17

Diagnose

Diagnose av ringkromosom 20-syndrom kan stilles ved gjenkjennelse av visse karakteristiske kliniske trekk; definitiv diagnose krever imidlertid kromosomtesting av den berørte personens celler. Dette gjøres enklest ved å se på kromosommønsteret (karyotype) i blodceller, men alt annet vev inkludert hud kan undersøkes. Siden kromosomanalyse eller karyotypetesting ikke er en rutineundersøkelse når epilepsi først oppstår, kan diagnosen r(20)-syndrom bli forsinket eller bli ukjent. Med andre ord kan noen mennesker med vanskelig å kontrollere epilepsi ha et ringkromosom 20, men være uvitende om det. Pasienter med ikke-mosaikk r(20) blir ofte diagnostisert tidligere på grunn av tilstedeværelsen av dysmorfe trekk og utviklingsforsinkelse som fører til tidlig kromosomtesting. Nesten alle foreldre til personer med r(20)-syndrom har ingen bevis for r(20)-syndrom i sin egen blodkromosomanalyse. Noen få individer, typisk slektninger til berørte pasienter, har blitt funnet å ha et ringkromosom 20 uten tegn på symptomer. Hvorfor disse menneskene er beskyttet mot utvikling av epilepsi er fortsatt ukjent. Nyere genetisk testing som kromosomal mikroarray (CMA) vil ikke oppdage dette syndromet da strukturell aberrasjon ikke kan oppdages med denne metoden. Nevroimaging studier og metabolske studier er uavslørende i denne lidelsen. 18,19 ^20, 21, 22. video-EEG overvåking er verdifull i diagnostisering og identifisering av karakteristika EEG mønstre. Invasiv EEG overvåking med intrakranielle elektroder er ikke indisert, da det forventes ikke å påvise noe diskret epileptisk fokus ved et kromosomalt syndrom.

Behandling

Behandling av barn med r(20) er symptomatisk. Anfallskontroll er veldig viktig. Anfall er vanligvis vanskelig å behandle. Generell behandling er mer utfordrende hos pasienter med ikke-mosaikkform. I mosaikkformer kan respons på behandling omvendt korrelere med prosentandelen av mosaikk. Antiepileptiske legemidler (AED) er bærebjelken og første behandlingslinje som er for andre intraktable epilepsisyndromer. Fra studiet av publisert litteratur ser ingen medikamenter ut til å være bedre enn noe annet legemiddel, og pasienter blir ofte utsatt for flere antiepileptika. I tillegg er behandlingsresponsen ikke forskjellig mellom eldre og nyere hjertestarter. Dessverre er anfall vanskelig å kontrollere med antiepileptiske medisiner og kan kreve vurdering av alternative behandlinger.

Andre alternativer til antiepileptisk medikamentbehandling er ketogen diett (KD) og vagusnervestimulering (VNS). Epilepsikirurgi er ikke et alternativ. Epilepsi ved r(20)-syndrom er ikke mottakelig for resektiv kirurgi på grunn av mangel på diskrete epileptiske områder. Vagusnervestimulering har vært vellykket i noen få tilfeller rapportert i litteraturen. KD er en diett med mye fett og lavt karbohydrat som brukes til andre vanskelige barneepilepsier. Det er ingen publiserte rapporter om bruk av ketogen diett hos pasienter med r(20)-syndrom, men dets effekt og sikkerhet er godt etablert i andre uløselige epilepsier som Lennox-Gastaut syndrom. Rollen til andre ukonvensjonelle behandlinger av epilepsi er ikke etablert for behandling av r(20)-syndrom20 ^23, 24,25

Det langsiktige utfallet av syndromet er ikke kjent. Det er ikke dødelig, men en pasient som har hyppige epileptiske anfall er i fare for andre komplikasjoner av epilepsi inkludert status epilepticus og plutselig uventet død i epilepsi (SUDEP). Den beste prediktoren er sannsynligvis graden av anfallskontroll.

Konklusjon:

Ringkromosom 20 er et refraktært partiell epilepsisyndrom med frontallappen. To distinkte former er gjenkjent, den mer vanlige mosaikken og den sjeldne ikke-mosaikkformen. Pasienter med mosaikkform har ikke dysmorfi som fører til forsinket kromosomtesting og forsinket diagnose. Derimot har ikke-mosiac-form utviklingsforsinkelse og dysmorfismer som fører til tidlig kromosomtesting og tidligere diagnose. Definitiv diagnose kan kun etableres ved konvensjonell kromosomal karyotyping med mosaikkscreening. Ingen sletting av genetisk materiale sees i mosaikkformene. Slettinger er rapportert hos pasienter med ikke-mosaikkpasienter. Behandling er ofte vanskelig med fortsatt medisinsk refraktært anfall med generelt bedre prognose i mosaikktypen.

Referanser

1. Borgaonkar DS, Lacassie YE, Stoll C. Nytten av kromosomkatalogen for å avgrense nye syndromer. Fødselsskader Orig Artic Ser. 1976;12(5):87-95.↑
2. Hosain S, ringkromosom 20 epilepsisyndrom: gjennomgang. Fremskritt innen klinisk nevrovitenskap og rehabilitering bind 9: Nummer 1, mars april 2009.
3. Hosain S, Conlin L, Spinner N. Ringkromosom 20 Epilepsisyndrom. An Overview.J Pediatric Epilepsy: Vol 1, (1) 2011.
4. Augustijn PB, Parra J, Wouters CH, Joosten P, Lindhout D, van Emde Boas W. Ringkromosom 20 epilepsisyndrom hos barn: elektrokliniske trekk. Nevrologi. 2001 sep 25;57(6):1108-11.↑
5. Inoue Y, Fujiwara T, Matsuda K, Kubota H, Tanaka M, Yagi K, Yamamori K, Takahashi Y.Ring kromosom 20 og ikke-konvulsiv status epilepticus. Et nytt epileptisk syndrom. Hjerne. 1997 Jun;120 (Pt 6):939-53.↑
6. Canevini MP, Sgro V, Zuffardi O, Canger R, Carrozzo R, Rossi E, Ledbetter D, Minicucci F, Vignoli A, Piazzini A, Guidolin L, Saltarelli A, dalla Bernardina B. Kromosom 20-ring: en kromosomal lidelse assosiert med en spesielt elektroklinisk mønster. Epilepsi. 1998 sep;39(9):942-51.↑
7. de Falco FA, Olivieri P, de Falco A, Concolino D, Battaglia F, Verardi R, Grande G, Stabile M. Elektroklinisk evolusjon i ringkromosom 20 epilepsisyndrom: et tilfelle med alvorlige fenotypiske trekk fulgt i 25 år. Anfall. 2006 sep;15(6):449-53. Epub 2006 27. juni.↑
8. Ville D, Kaminska A, Bahi-Buisson N, Biraben A, Plouin P, Telvi L, Dulac O, Chiron C. Tidlig mønster av epilepsi i ringkromosom 20-syndromet. Epilepsi. 2006 Mar;47(3):543-9.↑
9. Kobayashi K, Ingaki M, Sasaki M, Sugai K, Ohta S, Hashimoto T. Karakteristisk EEG funn i ring 20 syndrom som diagnose. Elektroencefalografi Clin Neurophysiol 1998 okt:107 258-262.↑
10. Petit J, Roubertie A, Inoue Y, Genton P. Ikke-konvulsiv status i ringkromosom 20-syndromet: en videoillustrasjon av 3 tilfeller. Epileptisk lidelse. 1999 Des; 1(4):237-41.↑
11. Daber R, Conlin L, Leonard L, Hosain S, Spinner N. Ringkromosom 20. Gjennomgang. Er J av medisinsk genetikk. (2012).
12. Herrgard E, Mononen T, Mervaala E, Kuusela L, Aikia M, Stenback U, Paakkonen L, Airaksinen RL, Kalviainen R. Mer alvorlig epilepsi og kognitiv svikt hos avkom til en mor med mosaikk for ring 20-kromosomet. Epilepsi Res. 2007 Jan;73(1):122-8.↑
13. Conlin L, Kramer W, Hutchinson A, Li X, Reithman H, Scheffer I, Berkovic S, Hosain S, Spinner N, Molekylær analyse av ringkromosom 20-syndrom viser 2 distinkte pasientgrupper. J Med Genetics: 10:1136/jmg.2010
14. Garcia DM, Ortiz R, Gomez A, Barriuso E. Ring 20 kromosomsyndrom med epilepsi og dysmorfe trekk: en saksrapport. Epilepsi. 2001 Des;42(12):1607-10.↑
15. Macleod S, Mallik A, Tolmie JL, Stephenson JB, O'Regan ME, Zuberi SM.
    Elektro-kliniske fenotyper av kromosomforstyrrelser assosiert med epilepsi i fravær av dysmorfisme. Brain Dev. 2005 Mar;27(2):118-24.↑
16. Combi R, Dalpra L, Tenchini ML, Ferini-Strambi L. Autosomal dominant nattlig frontallappens epilepsi. En kritisk oversikt. J Neurol 2004 aug; 251(8): 923-34↑
17. Steinlein, OK, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA, Sutherland GR, Scheffer IE, Berkovic SF. En Missense-mutasjon i den neuronale nikotinocacetylkolinreseptoren alfa for underenhet er assosiert med autosomal dominant nattlig frontallappepilepsi. Nat Genet 1995 11: 201-203↑
18. Kosztolanyi, G. Eksisterer "ringsyndrom"? En analyse av 207 kasusrapporter om pasienter med et ringautosom. Hum Genet. 1987 feb;75(2):174-9. 12.↑
19. Serrano-Castro PJ, Aguilar Castillo MJ. Angående: 'Mosaikk og anfallsutbrudd ved ringkromosom 20-syndrom'. Acta Neurol Scand. 2005 sep;112(3):202;↑
20. Yamadera H, Kobayashi K, Sugai K, Suda H, Kaneko S. En studie av ring 20-kromosomkaryotype med epilepsi. Psykiatri Clin Neurosci. 1998 feb;52(1):63-8. Anmeldelse. ↑
21. Garcia-Cruz D, Vasquez AI, Perez-Rulfo D, Davalos NO, Penaloza J, Garcia-Ortiz JE, Patino-Garcia B, Sanchez-Corona J. Ring-20-syndrom og tap av telomere regioner. Ann Genet. 2000 43(3-4): 113-6↑
22. Nishiwaki T, Hirano M, Kumazawa M, Ueno S. Mosaikk og fenotype ved ringkromosom 20-syndrom. Acta Neurol Scand. 2005 Mar;111(3):205-8↑
23. Alpman A, Serdaroglu G, Cogulu O, Tekgul H, Gokben S, Ozkinay F. Ringkromosom 20-syndrom med intraktabel epilepsi. Dev Med Child Neurol. 2005 mai;47(5):343-6.↑
24. Parr JR, Pang K, Mollett A, Zaiwalla Z, Selway R, McCormick D, Jayawant S. Epilepsi reagerer på vagusnervestimulering ved ringkromosom 20-syndrom. Dev Med Child Neurol. 2006 Jan;48(1):80 ↑
25. Chawla J, Sucholeiki R, Jones C, Silver K. Intraktabel epilepsi med ringkromosom 20-syndrom behandlet med vagusnervestimulering: saksrapport og gjennomgang av litteraturen. J Child Neurol. 2002 oktober;17(10):778-80.↑